/  導讀  /

近期，復旦大學附屬兒科醫(yī)院王曉川教授、侯佳教授團隊與迪飛醫(yī)學合作，在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology （IF=6.073）雜志發(fā)表《應用宏基因組二代測序技術(shù)在中國出生免疫缺陷隊列中快速診斷馬爾尼菲藍狀菌感染》。研究報道了6例馬爾尼菲籃狀菌感染的出生免疫缺陷患兒的臨床和免疫學特征，探討宏基因組二代測序(mNGS)在馬爾尼菲籃狀菌感染中的診斷價值。

/  研究背景  /

馬爾尼菲藍狀菌（T.marneffei ）是一種機會致病性真菌，主要見于東南亞地區(qū)。大部分T.marneffei 感染者為艾滋病患者，在其他免疫功能受損的個體中也有報道，例如產(chǎn)生IFN-γ自身抗體的成年獲得性免疫缺陷患者、出生免疫缺陷(IEI)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病以及服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑患者。

近年來，陸續(xù)報道罹患T.marneffei 感染IEI病例，涉及STAT1、STAT3、CD40LG、CARD9和IFNGR1基因突變。如未及時有效的抗真菌治療，T.marneffei 感染可導致全身播散性感染而危及生命。因此早期識別和快速準確的病原微生物診斷對患者尤為重要。T.marneffei 感染的傳統(tǒng)診斷方法主要依靠真菌培養(yǎng)或顯微鏡檢查，費時且陽性率較低。

我們報道6例T.marneffei 感染的IEI患兒的臨床和免疫學特征，并探討宏基因組二代測序(mNGS)在T.marneffei 感染中的診斷價值。

/  研究結(jié)果  /

1、出生免疫缺陷患兒馬爾尼菲藍狀菌感染率及臨床特征

本研究回顧性分析2019年1月-2022年6月收治的505例IEI患者，其中402例（79.6%）為初次確診IEI。所有患者均常規(guī)行血培養(yǎng)檢測，232例行mNGS檢測，73例行組織病理學檢查。232例(45.9%)患者同時進行培養(yǎng)和mNGS檢測。6例患者檢出T.marneffei 感染，占1.2%(6/505)。T.marneffei 感染IEI患者的致病基因包括IL12RB1、IFNGR1、STAT3、STAT1和CD40LG(圖1A)。

2、mNGS對IEI患者馬爾尼菲藍狀菌感染感染的診斷價值

T.marneffei 感染的傳統(tǒng)診斷方法包括培養(yǎng)和組織病理學檢查。我們分析了同時行傳統(tǒng)診斷方法和mNGS檢測的232例患者。mNGS和傳統(tǒng)診斷方法均陽性3例，均陰性226例。3例患者僅mNGS陽性，而傳統(tǒng)診斷方法陰性。在本隊列中，mNGS診斷T.marneffei 感染的敏感性和特異性為100%和98.7%、陽性似然比和陰性似然比分別為76.9和0。

6例患者的12個樣本同時進行了培養(yǎng)和mNGS檢測，培養(yǎng)法檢出2份(16.7%，2/12)，mNGS法檢出8份(66.7%，8/12)。1份頸部淋巴結(jié)活檢樣本同時進行組織病理學染色和mNGS檢測均為陽性(圖4)。進一步分析本隊列不同診斷方法的報告時間，mNGS的報告時間中位數(shù)為26小時（21.5-30小時）。3份培養(yǎng)陽性樣本的報告時間分別為3天、10天和14天，2份淋巴結(jié)病理結(jié)果報告時間為6天和11天。mNGS的報告時間較傳統(tǒng)診斷方法明顯縮短。

3、IEI患者馬爾尼菲藍狀菌感染的文獻復習

我們檢索Pubmed進行文獻復習，共報道28例T.marneffei 感染的IEI患者，感染的中位年齡為3歲（5月-34歲），82%為中國人（23/28），其他來自泰國。20例(71%）為播散性T.marneffei 感染，累及血液或骨髓、肺部、結(jié)腸、皮膚、淋巴結(jié)以及肝臟。免疫缺陷致病基因包括CD40LG(35%)、STAT1(29%)、STAT3(22%)、CARD9(7%)及IFNGR1(7%)。我們首次報道了2例IL12RB1基因突變感染T.marneffei 的IEI患兒（圖1）。

28例患者共收集46份臨床陽性樣本(圖4)。近一半(12/28)患者接受兩性霉素B治療后，序貫伊曲康唑或伏立康唑，其余患者接受單獨伊曲康唑(5/28)、伏立康唑(2/28)或兩性霉素B(3/28)治療，1例患者靜脈注射兩性霉素B加口服氟胞嘧啶治療，5例患者的治療方法不詳。除1例失訪外，大多數(shù)患者(21/28)在有效的抗真菌治療后癥狀改善，仍有6例患者(6/28)死亡，2例死于多器官衰竭，1例死于疾病快速進展導致的呼吸衰竭，1例在16歲時死于肺出血，另外2例死亡原因不明。

/  結(jié)論  /

罹患T.marneffei感染者需警惕宿主存在潛在的免疫功能損害。我們首次報道了2例IL12RB1基因突變感染T.marneffei的IEI患兒，拓展了T. marneffei感染的免疫缺陷疾病譜。mNGS對T.marneffei感染的診斷敏感性和特異性高，具有快速診斷價值，對臨床及時診斷治療、改善預后具有意義。

參考文獻：Lipin Liu, Bijun Sun, Wenjing Ying, Danru Liu, Ying Wang, Jinqiao Sun, Wenjie Wang, Mi Yang, Xiaoying Hui, Qinhua Zhou, Jia Hou, Xiaochuan Wang. Rapid diagnosis of Talaromyces marneffei infection by metagenomic next-generation sequencing technology in a Chinese cohort of inborn errors of immunity. Front. Cell. Infect. Microbiol., 08 September 2022 Sec. Clinical Microbiology

https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.987692

文字：侯佳 孫碧君 劉俐嬪    審核：王曉川  侯佳

來源：復旦兒科臨床免疫過敏科